現代音楽の作曲家として活動を開始。音楽大学卒業後からミニマル・ミュージックに興味を持ち1981年に「MKWAJU」を発表、翌年のファースト・アルバム「Information」のリリースがソロアーティストとしてのキャリアの始まりとなった。デビュー以来、「Minima_Rhythm」 (2009)、「Melodyphony」 (2010)を含め約40枚のソロアルバムをリリースしている。2023年にドイツ・グラモフォンからリリースされた最初のCD「A Symphonic Celebration」は、米国ビルボード・クラシック・アルバム＆クラシック・クロスオーバー・アルバム・チャートで2度の1位を獲得した。
映画『風の谷のナウシカ』（1984）以降、『君たちはどう生きるか』（2023）まで宮﨑駿監督作品の音楽を担当するほか、『HANA-BI』『おくりびと』『悪人』『かぐや姫の物語』『家族はつらいよ』『海獣の子供』など、話題作の映画音楽を多数手掛ける。これまで、数度にわたる日本アカデミー賞最優秀音楽賞をはじめ、紫綬褒章受章（2009）など数々の賞を受賞。海外においても、アニー賞の生涯功労賞にあたるウィンザー・マッケイ賞（2024）のほか各国で最優秀音楽賞を受賞している。
2004年、新日本フィルハーモニー交響楽団が新たに結成したオーケストラプロジェクト「ワールド・ドリーム・オーケストラ（W.D.O.）」の初代音楽監督に就任し、多彩なプログラムによる全国ツアーを実施。14年にはミニマル・ミュージックからポストクラシカルといった世界の最先端の“現代の音楽”を紹介する久石譲プロデュースのコンサート・シリーズ「MUSIC FUTURE」を開始し、国内公演だけでなくカーネギー・ザンケルホールでのニューヨーク公演を実現し話題となった。さらに19年、作曲家としてクラシックの指揮に取り組む「FUTURE ORCHESTRA CLASSICS（FOC）」を立ち上げ、同年リリースの「久石譲 ベートーヴェン：交響曲全集」は第57回レコード・アカデミー賞特別部門特別賞を受賞。
17年に世界ツアーを開始した「Joe Hisaishi Symphonic Concert: Music from the Studio Ghibli Films of Hayao Miyazaki」は、ニューヨークのマディソン・スクエア・ガーデンでの3夜にわたる公演をはじめ、パリのラ・デファンス、ロンドンのウェンブリー・アリーナ、ミュンヘンのオリンピック・ホールを満席にするなど多くの観客を魅了した。
近年はクラシック音楽の指揮者として活動するほか、「The East Land Symphony（交響曲第1番）」（2016年）、「交響曲第2番」（2021）、「Metaphysica（交響曲第3番）」（2021）、「Viola Saga for Orchestra」（2023）などの作品を発表。2024年11月には、ロサンゼルス・フィルハーモニックをはじめとする４団体の共同委嘱によるハープ・コンチェルトを世界初演した。これまで、フィリップ・グラス、デヴィッド・ラング、ミッシャ・マイスキーなどのアーティストや、ウィーン交響楽団、ヘルシンキ・フィルハーモニー管弦楽団、ロンドン交響楽団、メルボルン交響楽団、シカゴ交響楽団、トロント交響楽団、サンフランシスコ交響楽団、ロサンゼルス・フィルハーモニックなどのオーケストラと共演。23年10月には日本センチュリー交響楽団とマカオ国際音楽祭に出演し、大きな注目と成功を収めた。
2024年4月よりロイヤル・フィルハーモニー管弦楽団 Composer-in-Association。2025年4月、日本センチュリー交響楽団の音楽監督に就任。

RPOは妥協のない卓越性と魅力あふれるオーケストラ体験を通じて、人々の生活を豊かにする使命を掲げています。英国を起点に国際的な音楽制作の最前線に立っており、年間約200回のコンサートを開催、来場者とオンラインの視聴者は全世界で6,000万人超えます。プログラムは幅広いレパートリーを取り入れており、多様な聴衆に届けられることを大事にしています。交響曲の演奏を中心に芸術的な観点を最優先しながら、ビデオゲーム、映画のサウンドトラック録音やポップスターともコラボレーションすることで多くのアーティストを惹きつけてきました。2021年8月にはヴァシリー・ペトレンコを新しい音楽監督として迎え、初期3シーズンは聴衆と評論家の両方から称賛されました。また、多忙な国際公演スケジュールに加え、ロンドンでは毎年、ロイヤル・アルバート・ホールやカドガン・ホールでコンサートを開催しています。特にカドガン・ホールでは常駐オーケストラとして20シーズン目を迎えました。英国内のツアーも重視しており、オーケストラ音楽を現代社会の中心に据えるために演奏活動を続けています。アーティストやクリエーターとのコラボレーションを通じて、RPOは社会との深い関わりを育み、オーケストラの音楽を多様な聴衆に届けるのが目標です。1993年にはRPO Resoundを立ち上げ、英国だけでなく国際的に革新的で尊敬されるオーケストラ・コミュニティおよび教育プログラムとして成長しています。